Journal Search Engine

ISSN : 1225-0112(Print)
ISSN : 2288-4505(Online)

Applied Chemistry for Engineering Vol.35 No.6 pp.546-551
DOI : https://doi.org/10.14478/ace.2024.1073

Preparation of Nanopillar Array-based Iridium Oxide pH Sensor for Diagnosing Dry Eye Syndrome and Its Electrochemical Characterization

Sung Tae Jang, Jo Hee Yoon^*, Kyoung G. Lee^**†, Bong Gill Choi

Department of Chemical Engineering, Kangwon National University, Samcheok 25913, Republic of Korea
^*Emonic Inc, Samcheok 25913, Republic of Korea
^**Center for Nano Bio Development, National Nanofab Center, Daejeon 34141, Republic of Korea

^† Corresponding Author: Kangwon National University Department of Chemical Engineering, Samcheok 25913, Republic of Korea Tel: +82-33-570-6545 e-mail: bgchoi@kangwon.ac.kr

Received October 15, 2024 ; Review November 8, 2024 ; Accepted November 11, 2024

Abstract

A nanopillar array-based iridium oxide pH sensor was fabricated for a non-invasive tear pH measurement for diagnosing ocular diseases. In this study, a nanopillar structure with a diameter of 600 nm and a height of 1.2 μm was fabricated using soft lithography, and iridium oxide was uniformly coated on the electrode surface via cyclic voltammetry. The as-obtained sensor with a large surface area demonstrated a high sensitivity of -69.14 mV/pH, a fast response time of less than 1 s, and stable sensing performance in a wide pH range of 4~13. Furthermore, a microfluid channel-integrated pH sensor showed high sensitivity and accuracy, effectively detecting pH changes in human samples of tears. The nanopillar array pH sensor, with its high accuracy and repeatability fabricated in this study, can be used to diagnose and analyze ocular diseases.

Key Words : Nanopillar array , Iridium oxide , pH sensor , Potentiometry , Dry eye syndrome , Electrochemistry

안구건조증 진단을 위한 나노기둥 배열 구조 기반 이리듐 산화물 pH 센서 제작 및 이의 전기화학 성능 평가

장성태, 윤조희^*, 이경균^**†, 최봉길

강원대학교(삼척캠퍼스) 화학공학과
^*주식회사 에모닉
^**나노종합기술원 나노바이오센터

초록

A nanopillar array-based iridium oxide pH sensor was fabricated for a non-invasive tear pH measurement for diagnosing ocular diseases. In this study, a nanopillar structure with a diameter of 600 nm and a height of 1.2 μm was fabricated using soft lithography, and iridium oxide was uniformly coated on the electrode surface via cyclic voltammetry. The as-obtained sensor with a large surface area demonstrated a high sensitivity of -69.14 mV/pH, a fast response time of less than 1 s, and stable sensing performance in a wide pH range of 4~13. Furthermore, a microfluid channel-integrated pH sensor showed high sensitivity and accuracy, effectively detecting pH changes in human samples of tears. The nanopillar array pH sensor, with its high accuracy and repeatability, fabricated in this study, can be used to diagnose and analyze ocular diseases.

키워드 :

This article has been cited by 0 article in crossref

Cited-By

Funding:

1. 서 론

현대 의학에서는 개인의 건강관리와 질병 예방을 목적으로 소형화된 개인 진단기구와 실시간 모니터링을 위한 웨어러블 장비의 개발이 활발히 진행되고 있다. 개인 건강 관리 장비의 측정 물질은 사람의 신체에서 분비되는 생체 분비물을 활용한다. 생체 분비물은 신체의 생리적 및 병리적 상태를 반영하는 중요한 지표로, 다양한 건강 상태와 질병의 진단에 활용되고 있다. 침, 땀, 소변 등 다양한 생체분비물은 쉽게 채취할 수 있으며, 신체 내부의 변화를 반영하는 바이오마커를 포함하고 있어 비침습적 진단 방법으로써 주목받고 있다. 최근에는 스마트 워치, 피트니스 트래커와 같은 웨어러블 기기들이 심박수, 혈압, 체온, 활동량 등을 실시간으로 모니터링하여 개인의 건강 상태를 평가하고, 필요한 경우 즉시 경고를 제공할 수 있다. 이러한 기기들은 점점 더 정교해지고 있으며, 생체분비물 분석 기능을 포함한 모델들이 개발되고 있다. 땀을 분석하여 탈수 상태나 전해질 불균형을 감지하는 센서, 소변의 성분을 분석하여 신장 기능을 평가하는 장치 등이 있다[1-7]. 그중에서 눈물은 안구 표면 상태를 반영하는 중요한 체액으로, 다양한 바이오마커가 포함되어 있어 안구 질환의 진단과 모니터링에 유용한 정보를 제공한다. 눈물은 98%의 물과 2%의 단백질, 당류, 지질, 전해질 등으로 구성되어 있다. 그중 전해질은 나트륨(Na⁺), 칼륨(K⁺), 칼슘(Ca²⁺), pH와 같은 다양한 바이오마커들이 존재하고, 각각의 성분들은 일정한 비율로 균형을 이루고 있으며, 안구질환에 따른 성분들의 불균형이 일어난다. 칼륨(K⁺) 이온 농도가 감소한 것을 통해 각막 상피손상(corneal epithelial damage) 진단과, 나트륨(Na⁺) 농도 변화를 통해 안구건조증 및 안구 표면 염증을 진단할 수 있다. 이처럼 눈물 속 이온들은 안구 건강상태를 확인할 수 있는 중요한 지표들이다[8-9].

현재 보고되고 있는 안구 진단 기술들은 다양한 바이오마커를 분석하여 안구 염증과 안구건조증을 평가하고 있다. 슬릿 램프 검사(slit lamp examination)는 눈의 전반적인 구조를 고해상도로 확대하여 관찰함으로써 각막염, 결막염 등의 염증 질병을 진단하는 데 사용되지만, 초기 단계의 미세한 변화를 감지하기 어렵고, 검사자의 숙련도에 따라 결과가 달라질 수 있는 한계가 있다. 눈물막 파괴 시간 검사(tear break-up time, TBUT)는 눈물막의 안정성을 평가하여 안구건조증과 마이봄샘 기능장애를 진단할 수 있으나, 검사 결과가 주관적일 수 있고, 반복적인 검사 시 눈에 자극을 줄 수 있는 단점이 있다. 형광 염색 검사(fluorescein staining)는 각막의 손상 부위를 시각화하여 각막염 및 안구건조증을 확인하는 데 유용하지만, 형광 염료가 일부 환자에게 자극을 줄 수 있으며, 염색 과정에서 부정확한 결과가 나올 수 있다. 이처럼 현재 보고되는 안구 진단 기술들은 검사자의 숙련도에 따른 정확도 및 재현성이 좋지 않다는 점과 안구에 직접적인 접촉 및 염색들과 같은 방법에 있어서 안구 손상의 가능성에 대한 문제점들이 존재한다[10-12]. 최근에는 전도도센서와 이온센서와 같은 전기화학 방식의 기술들이 관심을 받고 있다. 전기화학 진단 기술은 비침습적 방식으로 환자의 안구 자극을 주지 않고 적은 양의 눈물을 갖고 정밀 한 진단을 할 수 있다는 장점이 있다. 대표적인 전기화학 방식의 진단 기술로는 전위차법(potentiometric method)을 기반으로 두 전극 간의 측정된 기전력(electromotive force, EMF, unit of V)은 Nernst 방정식을 통해 수소이온 농도(pH)로 계산할 수 있다. Nernst 방정식은 다음과 같다.

E M F = E^{0} + \frac{R T}{n F} ln Q

(1)

여기서 E⁰ 는 표준 EMF, R은 기체상수, F 는 패러데이 상수, Q 는 반응 지수, n은 전자의 수이다.

pH 센서에 적용되는 Nernst 방정식은 수소이온 농도 변화에 따라 전위차가 선형적으로 변화하며, 이때의 기울기는 2.303 RT/nF로 정리 된다. 기울기는 온도(T)에 따라 변화하며, 상온(25 °C, 298 K)에서 수소 이온에 대한 Nernst 방정식의 기울기는 -59.16 mV/pH로 계산된다. 온도가 증가하거나 감소하면 기울기 역시 증가 또는 감소하게 되며, 이는 Nernst 방정식이 온도에 대한 의존성을 가지기 때문이다. 따라서, 측정 대상 물질의 온도에 따라 Nernst 방정식의 보정이 필요하다. 반면, 이리듐 산화물(IrOx)은 상온에서 이론적인 Nernst 반응의 기울기인 -59.16 mV/pH를 초과하는 Super-Nernst 반응을 나타낸다. 이리듐 산화물(IrOx)이 Super-Nernst 반응을 보이는 이유는 높은 산화 환원반응과 이온의 역확산(counterdiffusion), 이온교환 평형, 비평형상태에서의 이온흐름 등과 같은 요인들 때문이다. 이러한 특성은 pH 센서의 기울기를 증가시켜 분해능을 향상시킴으로써 보다 정밀한 pH 감지를 가능하게 한다[13-15].

눈물의 pH는 안구 건조증 및 각막염 등과 같은 각종 안구 질환과 밀접한 관련이 있는 중요한 생물학적 지표다. 정상적인 눈물의 pH는 5.2에서 8.6으로 평균 약 7.0에서 7.4 사이로 약간 알칼리성을 띠지만, 안구 질환이나 염증 상태에서는 pH 변화가 나타날 수 있다. 예를 들어, 안구 건조증 환자의 경우 눈물의 pH가 7.4 정상 수치보다 높아지는 경향이 있으며, 각막염과 결막염 같은 염증질환이 있을 경우 pH가 7 이하로 낮아지는 경향이 있다. 또한, 눈물의 pH 변화는 각막염, 결막염 등의 안구 질환뿐만 아니라 전신 질환과도 관련될 수 있어, 눈물의 pH를 측정함으로써 다양한 질병을 진단할 수 있는 가능성을 제시한다[16-17]. 그러나 눈물의 분비량이 제한적이기 때문에, 정확한 분석을 위해서는 소량의 샘플로도 효과적인 측정이 가능한 기술이 필요하다. 이를 위해 미세유체 채널을 결합한 pH 센서는 눈물의 pH를 정확하고 신속하게 측정할 수 있는 방법으로 주목받고 있다. 미세유체 기술은 최소한의 샘플로도 높은 정확도의 분석을 가능하게 하며, 눈물과 같은 소량의 생체분비물을 다루는 데 있어 매우 유용하다. 이러한 기술은 안구 질환의 조기 진단 및 지속적인 모니터링에 중요한 역할을 할 수 있으며, 특히 안구 건조증과 같은 만성 질환의 관리에 있어 큰 잠재력을 가지고 있다[18-20].

본 논문에서는 눈물의 수소 이온 농도(pH) 측정이 가능한 2전극 시스템의 pH 센서를 개발하였다. 제작된 전극은 넓은 비표면적을 위해 소프트 리소그래피(soft lithography) 공법을 이용하여 나노기둥 구조를 갖는 2상 금 전극을 제작하였고 pH 변화를 감지하기 위하여 순환 전압전류법(cyclic voltammetry, CV)을 이용하여 전극 표면에 이리듐 산화물(iridium oxide, IrOx)를 표면 코팅하여 작업전극(working electrode, WE)을 제작하였다. 제작된 작업전극은 나노기둥 구조 형태 따라 균일하게 코팅된 것을 확인하였다. 이리듐 산화물이 코팅된 전극은 넓은 범위의 pH 농도에서 안정적인 신호를 보여주었으며 우수한 선형성은 제작된 센서의 높은 신뢰성을 나타냈다. 또한 눈물을 수집하기 위한 미세유체 채널 부착 후 성능을 평가했을 때 또한 우수한 성능을 확인하였다[21].

2. 실 험

2.1. 재료

센서 제작을 위해 iridium(IV) chloride hydrate와 oxalic acid는 Sigma-Aldrich (미국)사의 제품을 구매하였고 hydrogen peroxide (20%) 와 potassium carbonate는 Junsei (일본)사 제품을 구매하였다. 제작된 센서의 성능을 평가하기 위한 기준 용액으로 buffer solution pH 4, 6, 8, 10은 Samchun (한국)사의 제품을 구매했다. 증류수(18.2 MW⋅cm) 는 Barnstead International (미국)사의 제품을 통해 증류되었다.

2.2. 나노 기둥 구조 전극 제작

나노 기둥 구조 전극(nanopillar array electrode, NE)은 포토리소그래피(photo lithography) 및 소프트 리소그래피(soft lithography)를 사용하여 제작하였다. 전극의 나노 기둥 구조는 포토레지스트(photoresist, PR)가 코팅된 실리콘 웨이퍼(silicon wafer)에 건식 식각(dry etching) 공정을 통해 나노 패턴이 형성된 실리콘 마스터 몰드(Si master mold)를 제작한 후 폴리우레탄(polyurethane, PU)과 NOA63 (Norland Optical Adhesives 63)를 혼합 후 실리콘 마스터 몰드에 스핀 코팅(spin coating)을 통해 직경 600 nm, 높이 1.2 mm의 원기둥 구조를 갖는 나노 기둥 배열의 폴리머 필름을 제작하였다. 나노 기둥 배열 필름에 전도성을 부여하기 위해 2개의 전극이 교차하는 빗살무늬 패턴으로 포토리소그래피 공법을 통해 금을 증착해 나노기둥 구조 금전극을 제작하였다.

2.3. IrOx 코팅용액 제작

NA 전극에 pH 감지 물질인 IrOx를 전기화학적 코팅을 위한 용액을 제작하였다. Iridium chloride(IV) hydrate 75 mg, 증류수 50 mL, hydrogen peroxide 0.5 mL, oxalic acid 0.25 g을 혼합한 후 하루 동안 교반 하였다. 이후 혼합물에 potassium carbonate를 추가하면서 용액의 pH를 10.5까지 적정 후 이틀 동안 안정화 하여 IrOx 코팅용액을 제작하였다.

2.4. IrOx pH sensor 제작

IrOx 합성에는 CH Instruments (미국)사의 전기화학장치인 CHI 760E 와 platinum wire counter electrode, Ag/AgCl reference electrode를 사용하였으며 3전극 기반의 CV 기법을 사용하였다. 전압범위 0~0.7 V, 주사 속도 0.1 V/s로 총 50 Cycle 진행하였다.

2.3. 실험 방법

제작된 센서는 Hitachi사의 S-4800를 사용하여 주사전자 현미경(scanning electron microscope, SEM) 이미지를 얻었다. 센서 성능 평가를 위한 전기화학적 성능 평가는 CHI 760E를 사용하여 진행되었다. 센서의 성능을 확인하기 위해 pH 2~10 농도의 기준용액을 사용하였고 전위차법(potentiometric)을 통해 pH별 EMF 변화를 측정 후 검정 곡선을 통해 센서의 민감도를 확인하였다.

3. 결과 및 토의

NE 및 IrOx 기반 센서 제작 과정은 Figure 1에 나타나 있다. 나노기둥 배열(nanopillar array, NA) 전극은 소프트 리소그래피 공정은 통해 직경 600 nm, 높이 1.2 mm의 나노 기둥을 갖는 교차전극(interdigitated electrode, IDE)을 제작하였다(Figure 1a)[22]. 이후 전극에 iridium(IV) chloride hydrate coating 용액에 기준전극과 Pt wire 전극을 함께 담지 후 electrochemical workstation을 활용한 순환 전류법으로 IrOx를 표면 코팅하여 나노기둥 배열 기반 이리듐 산화물 센서(nanopillar array- based iridium oxide sensor, NIS)를 제작하였다(Figure 1b). 이렇게 제작된 전극은 평평한 금 전극 기반 이리듐 산화물 센서(flat gold based Iridium oxide sensor, FIS)보다 2.5배의 넓은 비표면적을 갖는다. 코팅된 전극은 상온에서 하루 동안 건조하였다.

제작한 센서는 주사 전자 현미경을 통해 전극 표면에 IrOx의 cycle 수에 따른 전극 표면을 확인하였다. Figure 2a를 확인했을 때 50 cycle 은 나노기둥 배열 구조에 따라 균일한 IrOx 층이 코팅된 것을 확인할 수 있었다. 하지만 cycle이 증가함에 따라 IrOx의 코팅 양이 증가하여 두꺼운 IrOx 층을 확인할 수 있었고 100 cycle부터는 과도한 합성으로 인해 불규칙적 코팅과 나노기둥 배열 구조를 벗어나 응집된 IrOx 입 자를 확인할 수 있었고 이는 나노기둥 배열 구조의 빈 공간을 덮어 비표면적을 증가시키기 위한 나노기둥 배열 구조의 장점을 상실하게 만든다. 센서는 나노기둥 배열 구조에 얇고 균일하게 코팅될 수 있게 10에서 200 cycle까지 CV 순환 수를 제어하여 최적화 하였다(Figure 2b). Cycle 횟수에 따른 센서는 pH 감지 성능을 확인하기 위해 전기화 학장비인 CHI760E electrochemical workstation를 사용하여 10~200 cycle 합성된 센서들의 전기화학적 성능을 평가하였다. Cycle 횟수가 낮은 10~75 cycle은 안정적인 민감도와 높은 결정계수를 확인하였다 (Figure 2c). Cycle 수가 증가된 100 cycle부터는 민감도가 감소하고 결정계수 값이 떨어지는 것을 통해 불규칙적인 IrOx층과 응집된 입자로 인해 센서의 성능이 떨어진 것으로 확인되었다. 본 결과를 바탕으로 결정계수와 안정적인 민감도를 보인 50 cycle로 합성된 NIS가 최 적화되었으며 본 센서를 이용하여 추가적인 실험을 진행하였다.

NIS의 장점인 넓은 비표면적의 효과를 평가하기 위해 대조군인 FIS와 함께 전기화학적 평가를 진행하였다. Figure 3a는 NIS와 FIS를 pH 4~10 범위 내에서 pH 버퍼 용액에 담지 후 측정된 각각의 EMF 값을 검정 곡선을 확보하여 민감도를 관찰하였다. NIS는 -69.14 mV/pH의 기울기와 R²: 0.9994의 높은 결정계수를 보였다. 하지만, 동일 조건의 FIS는 -66.43 mV/pH (R²: 0.9994)로 NIS에 비해 비교적 낮은 기울기를 보였다. 추가적인 반복성, 반응속도 및 재현성 등을 평가하였다. Figure 3b는 pH 4에서 pH 10, 다시 pH 4로 농도를 바꿔가면서 반복성을 측정하여 이를 도시화 하였다. NIS는 pH 8에서 0.6%의 가장 큰 오차를 보였고 FIS는 pH 8에서 3.39%의 오차를 확인하였다. Figure 3b는 pH 4에서 pH 6으로 농도를 빠르게 변화하여 정상 상태 값의 90%에 도달하는 데 걸리는 반응시간을 평가하였다. NIS는 0.1 s 미만의 반응시간으로 FIS (66 s)보다 매우 빠른 반응시간을 보였다. 이는 NIS의 나노기둥 배열 구조로 인한 넓은 비표면적이 FIS보다 더 많은 활성 사이트를 제공하여 미세한 농도 변화에서도 상대적으로 더 민감하고 안정적인 감지 성능을 보이기 때문이다. 이후 동일한 조건으로 NIS와 FIS 5개씩 제작하여 각각의 평균민감도와 표준편차를 계산하여 센서 제작과 성능에 대한 재현성을 평가하였다(Figure 3d). NIS는 표준편차 0.17로 FIS (1.26)에 비해 매우 작은 것을 확인하였으며, 이는 NIS의 재현성이 FIS보다 매우 우수함을 증명하였다.

Figure 4a는 NIS의 검출 한계를 확인하기 위해 pH 4부터 pH 13까지 측정을 진행하면서 신호의 안정성을 평가하였다. NIS는 pH 13에서도 Nernst 거동을 보였으며 pH 4~13 범위 내에서 -70.68 mV/pH의 높은 민감도와 R²: 0.9993의 높은 결정계수를 나타냈다. NIS 센서의 내구성은 pH 8 용액 내에서 15시간 동안 EMF 신호를 측정하여 평가 하였다(Figure 4b). NIS는 0.1%의 민감도 오차와 0.2 mV/h의 낮은 전위 드리프트(potential drift)를 보였다. Figure 4c는 나트륨(Na⁺), 염소(Cl^-), 칼륨(K⁺), 칼슘(Ca²⁺), 마그네슘(Mg²⁺) 이온을 포함하는 눈물에서 NIS가 얼마나 선택적으로 pH에 반응하는지 확인하기 위한 pH 선택도 실험을 수행하였다. 눈물 속 양이온 농도와 유사한 NaCl 150 mM, KCl 30 mM, CaCl₂ 2 mM, MgCl₂ 1 mM 용액을 준비하여 EMF 변화 값을 측정하였다. 다른 양이온과의 EMF 전위 변화를 관찰하였을 때 pH의 EMF 변화 값이 가장 큰 것을 확인할 수 있었다(Figure 4c). 이는 NIS가 pH 농도 변화에 선택적으로 민감한 반응을 보인다는 것을 증명한다. 추가적으로 IUPAC에서 권장하는 분리용액법(separate solution method)을 통해 선택 계수(K^pot)를 다음과 같이 계산했다.

log K_{I, J}^{p o t} = \frac{(E_{J} - E_{I}) z_{I} F}{R T ln 10} + (\frac{z_{I} - z_{J}}{z_{J}}) log C

(2)

여기서 K^pot 는 선택 계수, I 는 주 이온, J 는 방해 이온을 나타낸다. 주 이온(pH 8)에 대한 간섭 이온(Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺)의 선택계수를 계산해보면 Table 1과 같이 도출된다. 모든 간섭 양이온에 대한 선택 계수( $K_{I, J}^{p o t}$ ) 값은 10^-3 이하로 나타났으며 이는 H⁺에 대한 우수한 민감도를 의미한다[23-24].

센서의 성능을 확인한 후 안구건조증 진단을 위한 센서로 활용하기 위해 미세유체 채널을 NIS에 탑재하였다. 미세유체 채널은 Figure 5a 와 같이 결합되었으며, 미세유체 채널 결합 후 전극의 간섭 및 성능의 영향을 확인하기 위해 NIS와 미세유체 채널이 탑재된 NIS (microfluid channel-integrated NIS, M-NIS)의 민감도를 비교 평가하였다(Figure 5b). 두 센서의 기울기와 결정 계수가 매우 유사한 것을 통해 미세유체 채널에 대한 간섭이 없음을 확인하였다. 눈물의 pH와 유사한 조건을 유지하기 위해 판매되는 인공눈물 3종의 pH를 제작한 M-NIS와 Effendorf 사의 Sevencompact pH meter S220을 사용하여 비교하였다(Figure 5c). M-NIS의 EMF 측정된 값을 pH로 변환했을 때 Sevencompact pH meter S220 값과 매우 유사한 값을 보였다. 이는 본 연구에서 제조된 M-NIS가 안구건조증 진단 확인을 위한 pH 센서로서의 활용 가치가 있음을 증명하였다.

4. 결 론

본 연구에서는 나노기둥 배열 구조 전극과 이리듐 산화물을 기반으로 한 pH 센서를 개발하고, 이를 통해 눈물의 pH를 정확하게 측정할 수 있는 기술을 제안하였다. NIS는 넓은 비표면적을 제공함으로써 높은 민감도와 빠른 반응 시간을 보여주었으며, 특히 안구건조증과 같은 안구 질환의 진단에 유용한 도구로 활용될 가능성을 확인하였다. M-NIS는 소량의 눈물 샘플에서도 높은 성능을 발휘하기 위해 미세유체 채널을 결합하여 실시간으로 눈물의 pH를 측정하는 데 있어 안정적인 성능을 입증하였다. 이러한 기술은 비침습적인 방식으로 안구 건강 상태를 모니터링하고 조기에 질병을 진단하는 데 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 기대된다.

Acknowledgement

This work was supported by the National Research Foundation of Korea (NRF) Grant funded by the Ministry of Science and ICT (No. 2021R1A2C1009926).

Figures

Figure 1.(a) Schematic illustration process for NA electrode and NIS. (b) Images before and after IrOx deposition through a CV with a schematic image of the NIS surface.

Figure 2.(a) Surface and cross-sectional SEM images, (b) CV curves, and (c) Sensitivities and correlation coefficient of INA with different CV cycles of 10, 50, 100, 150, and 200.

Figure 3.Comparison of electrochemical performances of NIS and FIS. (a) Calibration plots of pH sensors in the pH range of 4.0~10.0. (b) Repeatability of pH sensors when pH increases or decreases in the range of 4.0~10.0. (c) Response time when pH increases from 4.0 to 6.0. (d) Reproducibility of pH sensors using five samples.

Figure 4.(a) Limit of detection of NIS. (b) Long-term stability of NIS measured at pH 8.0 over 15 h. (c) EMF responses of NIS with different ions Na⁺, K⁺, Ca²⁺, and Mg²⁺.

Figure 5.(a) Schematic image of the NIS and microfluidic channel configuration. (b) Calibration plots of NIS and M-NIS. (c) pH values of actual samples using M-NIS and Sevencompact pH meter S220.

Tables

Table 1.Selectivity Coefficients of NIS Obtained from Various Ions of Na⁺, K⁺, Ca²⁺, and Mg²⁺

Ion (J)	log (KIJpot)	KIJpot
Na+	-2.738	1.83 × 10-3
K+	-2.806	1.56 × 10-3
Ca2+	-2.282	5.22 × 10-3
Mg2+	-2.975	1.06 × 10-3

References

N. Promphet, S. Ummartyotin, W. Ngeontae, P. Puthongkham, and N. Rodthongkum, Non-invasive wearable chemical sensors in real-life applications, Anal. Chim. Acta, 1179, 338643 (2021).
S. M. Iqbal, I. Mahgoub, E. Du, M. A. Leavitt, and W. Asghar, Advances in healthcare wearable devices, Npj Flex. Electron., 5, 9 (2021).
J. Kim, A. S. Campbell, B. E.-F. de Ávila, and J. Wang, Wearable biosensors for healthcare monitoring, Nat. Biotechnol., 37, 389-406 (2019).
Y. Yang and W. Gao, Wearable and flexible electronics for continuous molecular monitoring, Chem. Soc. Rev., 48, 1465-1491 (2019).
D. S. Kim, J.-M. Jeong, H. J. Park, Y. K. Kim, K. G. Lee, and B. G. Choi, Highly concentrated, conductive, defect‑free graphene ink for screen‑printed sensor application, Nano-Micro Lett., 13, 1-14 (2021).
H. C. Ates, P. Q. Nguyen, L. Gonzalez-Macia, E. Morales- Narváez, F. Güder, J. J. Collins, and C. Dincer, End-to-end design of wearable sensors, Nat. Rev. Mater., 7, 887-907 (2022).
H. C. Ates, A. Brunauer, F. von Stetten, G. A. Urban, F. Güder, A. Merkoçi, S. M. Früh, and C. Dincer, Integrated devices for non-invasive diagnostics, Adv. Funct. Mater., 31, 2010388 (2021).
H. Liu, X. Yan, Z. Gu, G. Xiu, and X. Xiao, Electrochemical sensing in contact lenses, Electroanalysis, 34, 227-236 (2022).
R. Moreddu, J. S. Wolffsohn, D. Vigolo, and A. K. Yetisen, Laser-inscribed contact lens sensors for the detection of analytes in the tear fluid, Sens. Actuators B Chem., 317, 128183 (2020).
S. Khanal, A. Tomlinson, A. McFadyen, C. Diaper, and K. Ramaesh, Dry eye diagnosis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49, 1407-1414 (2008).
M. Suzuki, M. L. Massingale, F. Ye, J. Godbold, T. Elfassy, M. Vallabhajosyula, and P. A. Asbell, Tear osmolarity as a biomarker for dry eye disease severity, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 51, 4557-4561 (2010).
C. Jacobi, A. Jacobi, F. E. Kruse, and C. Cursiefen, Tear film osmolarity measurements in dry eye disease using electrical impedance technology, Cornea, 30, 1289-1292 (2011).
S. Ye, S. Feng, L. Huang, and S. Bian, Recent progress in wearable biosensors: From healthcare monitoring to sports analytics, Biosensors, 10, 205 (2020).
E. Zdrachek and E. Bakker, Potentiometric sensor array with multi-nernstian slope, Anal. Chem., 92, 2926-2930 (2020).
S. Jansod and E. Bakker, Self-powered electrochromic readout of potentiometric pH electrodes, Anal. Chem., 93, 4263-4269 (2021).
B. Ozdalgic, M. Gul, Z. O. Uygun, N. Atçeken, and S. Tasoglu, Emerging applications of electrochemical impedance spectroscopy in tear film analysis, Biosensors, 12, 827 (2022).
A. J. Bron and C. Willshire, Tear osmolarity in the diagnosis of systemic dehydration and dry eye disease, Diagnostics, 11, 387 (2021).
S. Chen, Z. Qiao, Y. Niu, J. C. Yeo, Y. Liu, J. Qi, S. Fan, X. Liu, J. Y. Lee, and C. T. Lim, Wearable flexible microfluidic sensing technologies, Nat. Rev. Bioeng., 1, 950-971 (2023).
S. R. S. Pour, D. Calabria, A. Emamiamin, E. Lazzarini, A. Pace, M. Guardigli, M. Zangheri, and M. Mirasoli, Microfluidic-based non-invasive wearable biosensors for real-time monitoring of sweat biomarkers, Biosensors, 14, 29 (2024).
A. K. Yetisen, N. Jiang, C. M. Castaneda Gonzalez, Z. I. Erenoglu, J. Dong, X. Dong, S. Stößer, M. Brischwein, H. Butt, and M. F. Cordeiro, Scleral lens sensor for ocular electrolyte analysis, Adv. Mater., 32, 1906762 (2020).
E. S. Yoon, H. J. Park, M. S. Kil, J. Kim, K. G. Lee, and B. G. Choi, Preparation of nanopillar array electrode of iridium oxide for high performance of pH sensor and its real-time sweat monitoring, Bull Korean Chem. Soc., 44, 528-535 (2023).
Y. M. Park, S. Y. Lim, S. W. Jeong, Y. Song, N. H. Bae, S. B. Hong, B. G. Choi, S. J. Lee, and K. G. Lee, Flexible nanopillar‑based electrochemical sensors for genetic detection of foodborne pathogens, Nano Converg., 5, 1-8 (2018).
E. Bakker, E. Pretsch, and P. Bühlmann, Selectivity of potentiometric ion sensors, Anal. Chem., 72, 1127-1133 (2000).
E. S. Yoon, H. J. Park, J. H. Yoon, and B. G. Choi, Hydrophobic ionic liquid‑modified graphene via fluid‑dynamic process for ion‑to‑electron transducers for all‑solid‑state potentiometric sensors, Carbon Lett., 33, 1561-1569 (2023).