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ISSN : 1225-0112(Print)
ISSN : 2288-4505(Online)

Applied Chemistry for Engineering Vol.29 No.2 pp.138-146
DOI : https://doi.org/10.14478/ace.2018.1025

Recent Trends in Photodynamic Therapy Using Upconversion Nanoparticles

Se Jin Im

, Song Yeul Lee

, Yong Il Park^†

School of Chemical Engineering, Chonnam National University, 77 Yongbong-ro, Buk-gu, Gwangju 61186, Republic of Korea

Corresponding Author: Chonnam National University, School of Chemical Engineering, 77 Yongbong-ro, Buk-gu, Gwangju 61186, Republic of Korea Tel: +82-62-530-1886 e-mail: ypark@jnu.ac.kr

Received February 28, 2018 ; Review March 6, 2018 ; Accepted March 13, 2018

Abstract

Photodynamic therapy (PDT) is a great potential approach for the localized tumor removal with fewer metastatic potentials and side effects in treating the disease. In the treatment process, a photosensitizer (PS) that absorbs a light energy to generate reactive oxygen is essential. In general, a visible light is used as a light source of PDT, so that side effects from the light source are inevitable. For this reason, upconversion nanoparticles (UCNPs) using near-infrared (NIR) as an excitation source are attracting attention in the field of disease diagnosis and treatment. UCNPs have the low cytotoxicity and phototoxicity, and also advantages such as deep tissue penetration and low background autofluorescence. For PDT, UCNPs should be combined with a PS which absorbs the light energy from UCNPs and transfers it to the surrounding oxygen to produce reactive oxygen. In addition, the therapeutic efficacy can be improved by modifying nanoparticle surfaces, adding anti-cancer drugs, or combining with photothermal therapy (PTT). In this review, we summarize the recent research to improve the efficiency of PDT using UCNPs.

Key Words : phtodynamic therapy , upconversion , nanoparticles , near-infrared

업컨버전 나노입자를 이용한 광역학치료 연구 동향

임 세진

, 이 송렬

, 박 용일^†

전남대학교 화학공학부

초록

광역학치료는 질병을 치료함에 있어 전이가능성과 부작용이 매우 적고 국부적인 종양의 제거가 가능하다는 장점을 갖는 치료방법이다. 광역학치료에서는 빛 에너지를 흡수하여 세포 독성을 띠는 활성산소를 생성하는 감광제가 필수적 이다. 하지만 일반적인 감광제는 가시광선을 광원으로 사용하므로 이에 따른 부작용 및 치료효과의 한계가 존재한다. 이러한 이유로 가시광선 대신 근적외선을 광원으로 사용할 수 있는 업컨버전 나노입자가 질병진단 및 치료 분야에서 주목을 받고 있다. 업컨버전 나노입자는 세포 독성 및 광원에 의한 부작용이 적고, 광원의 조직 내 높은 투과율 및 낮은 자가형광 등의 장점을 가지고 있다. 근적외선 업컨버전을 광역학치료에 활용하기 위해서는 근적외선을 흡수하는 업컨버전 나노입자를 활성산소를 생성시키는 감광제와 결합시켜야 한다. 나노입자에 결합된 감광제는 나노입자로부 터 빛 에너지를 흡수하고 이를 주위의 산소에 전이시켜 활성산소를 생성한다. 뿐만 아니라 질병의 치료 효율은 업컨 버전 나노입자의 표면을 개질하거나 항암 약물의 첨가, 또는 광열치료와의 결합을 통해 더욱 향상시킬 수 있다. 본 총설은 업컨버전 나노입자를 이용한 광역학치료와 이를 이용한 질병 치료 효과 향상에 대한 최근의 연구결과를 바탕 으로 서술하였다.

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1. 서 론

암이란 조직 내에서 제한없이 증식하는 세포로 구성된 종양(tumor) 을 형성하는 질병으로, 인접한 정상조직이나 기관을 파괴시키며 전이 되는 질환군을 말한다. 현재 다양한 항암 임상 치료법이 시도되고 있지 만 심한 부작용도 함께 존재한다. 절제 등의 수술법은 암이 빠르게 전 이될 위험이 있고, 방사선 치료는 방사능 중독과 이차적인 암의 발달을 야기시킬 수 있다. 화학요법(chemotherapy)은 약물의 낮은 선택성과 독 성이 부작용으로 이어질 수 있다. 이러한 문제점이 있기 때문에 효과적 이고 부작용이 적은 항암 치료법의 연구개발이 매우 중요하다[1,2].

최근 몇 년간 항암 요법에 관한 연구는 몸속의 질병을 검출하고 질 병 부위만 선택적으로 치료할 수 있는 새로운 물질의 개발에 중점을 두고 있다. 그중에서 나노 치료진단(nanotheranostics)은 나노미터 크 기의 물질을 이용하며, 진단과 치료가 함께 가능하다는 특징을 가졌 다(Figure 1)[3]. 그중 하나인 광역학치료(photodynamic therapy, PDT) 는 감광제(photosensitizer) 분자가 특정 파장의 빛을 흡수해 여기되어 [4,5], 세포 독성의 활성 산소(reactive oxygen species)를 생성하며 이 를 이용해 비가역적으로 종양 세포에 손상을 주는 치료 방법이다[6]. 광역학치료는 전이성과 부작용이 아주 적다는 장점이 있고 국부적인 종양의 제거가 가능하다. 하지만 광역학치료를 이용해서 종양을 효과 적으로 제거하기 위해, 광원의 생체 내 투과 깊이의 한계, 활성 산소 의 낮은 생성 효율 등 해결해야 할 과제가 남아있다[7,8].

광역학치료에 사용하는 일반적인 감광제는 가시광선에 의해 여기 되어 주위의 산소에 에너지를 전이시켜 일중항산소(singlet oxygen)를 생성한다(Figure 2a). 이때 생성된 활성산소는 세포 독성을 지니며 세 포의 DNA와 미토콘드리아에 손상을 입혀 세포를 죽일 수 있다[9,10]. 그러므로 광역학치료의 효율을 결정하는 중요한 요인 중 하나는 세포 내외에서 활성산소를 생성하는 감광제이다. 하지만 가시광선을 이용 하는 감광제를 사용하면 가시광선에 의한 일반 조직의 광독성 (phototoxicity)이 문제가 될 수 있다. 또한 가시광선은 생체조직에 의 한 흡수로 인해 투과 깊이가 짧고 이에 따라 활성산소의 생성 효율이 낮아지기 때문에 광역학치료의 효율을 감소시킬 수 있다. 더욱이 기 존 감광제의 낮은 선택성은 병든 조직 이외에 일반 조직에도 부작용 을 일으킬 수 있다.

가시광선 광원의 사용에 따른 문제점은 반-스토크스 이동 (anti-Stokes shift)을 이용하면 해결이 가능하다. 반-스토크스 이동을 이용하는 형광방식은 기존의 단파장 빛을 광원으로 사용하는 형광방 식과 달리 장파장의 빛을 광원으로 사용하여 단파장의 가시광선이나 자외선 영역에서 빛을 방출한다(Figure 2b)[11]. 반-스토크스 이동을 이용하는 다양한 형광물질들 중에서, 특히 근적외선(near-infrared)을 광원으로 이용하는 업컨버전 나노입자(upconversion nanoparticles, UCNP)는 최근 몇 년 동안 질병진단 및 치료 분야에서 많은 주목을 받아왔다[12,13]. 다양한 업컨버전 나노입자들 중에서 란탄 계열의 원 소가 도핑된 업컨버전 나노입자가 많이 연구되었으며, 세포 및 동물 실험에 따른 독성이 낮고, 일반적으로 980 nm의 장파장에서 여기되는 특징을 갖는다. 근적외선 영역에서의 여기는 생체조직 내에서 광원의 투과율을 극적으로 향상시키며 세포에 직접적인 광독성과 자가형광 (autofluorescence)을 최소화한다(Figure 2c)[14]. 이러한 특징을 갖는 업컨버전 나노입자는 바이오센서(biosensor), 바이오 이미징(bioimaging), 및 암 치료(cancer therapy) 등 응용분야에 적합한 물질로 평가되고 있 다[15-19]. 업컨버전 나노입자는 장파장의 광원을 흡수하는 증감제 (sensitizer)와 단파장의 빛을 방출하는 활성제(activator)를 무기 나노결 정에 도핑시켜 합성하며, 복잡한 업컨버전 발광 프로세스는 증감제와 활성제 사이의 에너지 전이를 통해 일어나는데 보편적으로 쓰이는 증감 제로는 Yb³⁺, Nd³⁺가 있고 활성물질로는 Er³⁺, Tm³⁺, HO³⁺ 등이 있다[20].

본 총설은 암의 효과적인 치료를 위한 광역학 치료법과 업컨버전 나노입자의 활용에 대해 기술하고자 한다. 근적외선을 효율적으로 이 용하기 위해 업컨버전 나노입자와 감광제를 결합시키는 다양한 전략 을 살펴보고, 광역학 치료법에 광열치료(photothermal therapy, PTT)와 화학 요법 등을 결합시켜 질병 치료효과를 향상시키기 위한 최근의 연구 결과도 함께 다루어 기술하고자 한다.

2. 본 론

2.1. 광역학치료의 효율 향상을 위한 업컨버전 나노입자와 감광제 의 결합

활성물질로 Er³⁺, Tm³⁺ 등이 도핑된 업컨버전 나노입자는 근적외선 영역의 광원을 이용해서 자외선이나 가시광선 영역의 빛을 방출한다. 그러므로 근적외선을 이용한 활성산소의 생성효율을 높이기 위해서 는 업컨버전 나노입자의 발광파장과 흡광영역이 잘 맞는 감광제를 선 택할 필요가 있다. 또한 고온 열분해법(thermal decomposition)으로 합 성한 업컨버전 나노입자는 표면이 소수성을 띠기 때문에 표면처리를 통해 친수성으로 만들어주어야 한다. Zhao 등은 Tm³⁺이 도핑된 업컨 버전 나노입자의 푸른 빛을 이용하기 위해 hypocrellin A (HA)를 감광 제로 선택하고 광역학치료 실험을 진행하였다[21]. 계면활성제인 Tween 20으로 코팅하여 소수성인 업컨버전 나노입자를 친수성으로 바꿀 뿐만 아니라 소수성-소수성 상호작용으로 HA를 나노입자 표면 에 손쉽게 부착할 수 있었다. 이 연구팀은 합성된 물질을 이용하여 폐 암 세포(A549 cell)와 자궁경부암 세포(HeLa cell)에서 광역학치료 실 험을 진행하였다. 두 종류의 암세포 모두 업컨버전 나노입자와 HA가 함께 있는 경우에만 980 nm 파장의 레이저를 조사했을 때, 세포 생존 력이 급감함을 확인할 수 있으며, 이는 형광 이미지를 통해서도 명확 하게 드러났다(Figure 3a). Chen 그룹에서는 고온 열분해법을 이용하 여 LiYF4 : Yb,Er 업컨버전 나노입자를 합성하고 β-carboxyphthalocyanine zinc (ZnPc-COOH)를 감광제로 적용하여 광역학치료 실험을 진행하였다[22]. 합성된 업컨버전 나노입자는 정방계 결정구조(tetragonal structure)를 가지며 980 nm 파장의 레이저에 의해 540 nm와 650 nm 파장대의 빛을 방출한다. 합성된 업컨버전 나노입자는 표면을 묽은 산으로 처리하여 나노입자 표면의 올레산을 제거함으로써 나노 입자가 친수성을 띠고 생체적합성을 갖도록 하였다[23]. 올레산이 제 거된 업컨버전 나노입자는 표면이 Ln³⁺ 이온으로 구성되며 양전하를 띠기 때문에 음전하를 띠고 있는 감광제와 정전기적 인력을 통해 쉽 게 결합할 수 있다[24,25]. 합성된 물질은 농도가 1 mg/mL인 조건에 서 95% 이상의 세포생존율을 보이며, 이를 통해 합성된 물질이 거의 독성이 없고 생체적합성을 가지는 것이 확인되었다. 연구진은 광역학 치료의 효과를 확인하기 위해, 합성된 물질을 H₂2 종양을 보유한 쥐 에 주입한 후 980 nm 레이저로 빛을 조사하며 실험을 진행하였다. 2 주 동안 대조군은 248 mm³에서 1282 mm³까지 종양의 크기가 증가했 지만 실험군은 40 mm³에서 501 mm³까지 증가하는데 그쳤으며, 이를 통해 광역학치료 효과를 확인할 수 있었다. Zvyagin 등은 업컨버전 나 노입자에 형광 단백질인 KillerRed를 감광제로 사용한 실험을 진행하 였다[26]. KillerRed는 약 580 nm 파장대의 빛을 흡수하는 단백질로 생리적인 완충용액에서 용해도가 높으며 생체적합성이 우수하기 때 문에 세포나 동물 실험에서 감광제로 적용되고 있다. KillerRed는 업 컨버전 나노입자의 표면을 poly(acrylic acid)로 개질한 후 공유결합을 통해 결합시킬 수 있으며, 이렇게 합성된 물질은 생리적인 완충용액 에서 콜로이드 안정성을 가지며 암실에서 낮은 세포 독성을 보였다 (Figure 3b). In vitro 광역학치료 실험에 적용한 결과, 980 nm 파장의 빛을 조사해 줄 경우, 1 cm 깊이에서 70% 정도의 광역학치료 효율을 보이며 KillerRed의 성능 저하는 7% 정도로, 580 nm 파장대의 가시광 선을 광원으로 이용할 경우보다 높은 투과율과 광역학치료의 효율을 확인할 수 있었다.

란탄족 원소가 도핑된 업컨버전 나노입자의 독특한 특성 중 하나는 란탄족 원소가 갖는 사다리 구조의 에너지 레벨에 의해 두 가지 이상 의 발광 파장을 갖는 것이다. Zhang 그룹은 이러한 특성을 이용하여 광역학치료 효율을 높이기 위해 흡광영역이 다른 두 종류의 감광제를 업컨버전 나노입자에 도입한 실험을 진행하였다[27]. 실험에 사용된 나노입자인 NaYF₄ : Yb,Er는 녹색과 붉은색의 두 가지 파장 영역의 빛을 발광한다. 따라서 녹색 파장대를 흡수하는 merocyanine 540 (MC540)과 붉은색 파장대를 흡수하는 zinc(II) phthalocyanine (ZnPc) 를 업컨버전 나노입자에 감광제로 도입하였다(Figure 4a). 연구진은 in vitro 광역학치료 실험에서 한 종류의 감광제를 이용할 때보다 두 종 류의 감광제를 이용하였을 때 더 많은 활성산소가 생성되고 이로 인 해 광역학치료의 효율이 증가함을 확인했다(Figure 4b). 또한 연구진 은 동물실험을 통해 두 가지의 감광제가 도입된 업컨버전 나노입자에 980 nm 레이저를 조사한 경우에 종양의 성장이 가장 잘 억제된 것을 확인하였다.

일반적인 업컨버전 나노입자의 광원으로 사용되는 980 nm의 파장 은 물 분자에 의한 흡수가 잘 일어나기 때문에 이로 인한 과열효과 (overheating effect)와 낮은 조직 투과성을 갖는다. 이러한 문제를 해 결하기 위해 일반적으로 많이 사용되는 증감제인 Yb³⁺대신 Nd³⁺을 증 감제로 이용하는 연구가 보고된 바 있다. Nd³⁺는 800 nm 파장의 빛을 흡수할 수 있는데 980 nm를 광원으로 이용할 때 보다 과열효과를 최 소화할 수 있으며 조직 투과도를 보다 향상시킬 수 있다. 그리고 Yb³⁺ 를 증감제로 이용한 경우와 비교하여 10배 이상의 빛을 흡수할 수 있 다. 하지만 증감제인 Nd³⁺가 활성물질로부터 에너지를 다시 전달받을 수 있어 오히려 발광 효율이 감소하는 현상이 발생하기 때문에, 코어- 쉘 구조를 합성하여 활성물질과 다른 층(layer)에 Nd³⁺를 도핑하는 방 법과 같이 물질 구조를 세심하게 설계할 필요가 있다[28-30].

Han 그룹은 Nd³⁺와 Yb³⁺를 감광제로 사용하고 HO³⁺를 활성물질로 사용하는 입자를 합성하여 광역학치료 실험을 진행하였다[31]. HO³⁺ 은 Er³⁺와 마찬가지로 업컨버전에 의해 540 nm와 650 nm 파장대의 빛을 발광하기 때문에, 이 파장대에서는 활성화되는 Rose Bengal (RB)를 감광제로 사용하였다(Figure 4c). 세포실험과 조직실험을 통해 808 nm 파장의 레이저를 사용했을 때 광원에 의한 독성 부작용이 명 확하게 감소하였다. 광원의 출력을 1.62 W/cm²까지 올려 세포실험을 진행한 결과, 980 nm를 광원으로 사용한 세포는 생존율이 30%로 808 nm를 조사하였을 때의 75% 이상의 세포생존율과 비교하여 현저히 낮은 결과를 보였다. 조직실험에서 또한 980 nm를 조사할 경우에 조 직에 심각한 피해가 나타남을 확인할 수 있었다. 이를 통해 고출력의 레이저를 광원으로 사용할 때 800 nm대의 광원이 훨씬 광독성이 적 은 것을 확인할 수 있다. 또한, Nd³⁺와 Yb³⁺를 감광제로 함께 사용하 였기 때문에, 980 nm와 808 nm를 동시에 광원으로 사용하여 업컨버 전 나노입자의 발광효율을 향상시킬 수 있으며, 이에 따라 광역학치 료 효율도 함께 향상시킬 수 있다. 연구진은 HeLa 세포를 이용한 광 역학치료 실험에서는 980 nm와 808 nm를 광원으로 함께 사용하여 치 료 효율을 증가시킬 수 있음을 증명하였다.

기존에 단일 입자의 표면에 감광제를 도입한 것과 달리 aggregation- induced emission (AIE)를 이용하여 광역학치료 실험을 진행 한 경우도 있다[32]. AIE luminogens (AIEgen)는 용액상 개별적으로 분산된 상태에서 거의 발광을 하지 않지만 집적 상태(aggregate states) 에서는 점차 발광 세기가 증가하는 특징을 갖는다. 이는 분자 내 회전 의 제한성과 비 방사성 채널을 통한 에너지 소실 억제에 의한 효과로 설명된다. 이러한 특징을 이용하기 위해 Gao 등은 캡슐화(encapsulation) 방법을 통해 AIEgen을 포함하고 있는 공중합체(PAIE)와 업컨버 전 나노입자를 결합하였다. 공중합체에는 특정 미토콘드리아를 표적 으로 할 수 있는 triphenylphosphine (TPP)이 포함되어 있으며, 추가적 으로 나노캡슐 표면을 PEG로 코팅해주어 비선택적인 단백질 흡착을 최소화하였다. 합성된 나노캡슐은 암세포의 산성조건에 반응하여 PEG층이 제거되고 표면의 TPP가 노출되어 미토콘드리아 표적화가 나타난다. A549 세포를 표적으로 한 실험에서 나노캡슐의 농도가 200 μg/mL의 경우, 암실에서 세포생존율이 90%에 달하는데 반해 980 nm 의 레이저를 10 min간 조사한 경우 세포생존율이 10%로 급감하여 광역 학치료 효과가 나타남이 확인되었다. 또한 레이저를 조사하는 시간이 길어질수록 활성산소에 의해 죽은 세포의 수가 급격하게 증가하였다.

업컨버전 나노입자의 표면에 실리카 코팅을 하는 코어-쉘 구조는 생체적합성이 뛰어나고 특히 다공성(mesoporous) 실리카를 도입할 경 우에 감광제를 첨가하기 용이하기 때문에 광역학치료에 많이 적용된 다[33-35]. 예를 들어 감광제인 Chlorin e6 (Ce6)는 안정한 공유 결합 으로 다공성 실리카 쉘에 결합되며 실리카 쉘은 소수성을 갖는 업컨 버전 나노입자의 수용액 분산성을 향상시킨다. 따라서 실리카 쉘로 코팅 후 물이나 유기 용매에 합성한 나노입자를 심한 응집없이 분산 시킬 수 있다[36]. Zvyagin 등은 업컨버전 나노입자를 실리카로 코팅 하고 감광제로 RB를 도입하였으며 표면에 항체를 접합한 NaYF₄ : Yb,Er@NaGdF₄@SiO₂(RB)-LPG-Ab를 합성하였다[37]. 나노입자의 표 면에 실리카를 코팅한 후 실리카와 결합하는 펩타이드와 항체와 결합 하는 단백질을 이용하여 표면에 항체를 쉽게 접합시킬 수 있었다 (Figure 5a). 이 경우, 항체에 의해 표적으로 하는 결장암 세포(HT29 cell)에 대한 선택도는 급격하게 증가하며 보다 큰 치료효과를 기대할 수 있다. 암실에서 200 μg/mL의 입자 농도에서 약 80%의 세포생존율 을 보였고, 980 nm 파장의 레이저 조사를 통해 15 min만에 40% 이하 의 세포생존율이 나타나는 광역학치료 효과를 확인할 수 있었다.

최근 유기염료 기반의 감광제 외에 반도체와 광촉매의 특성을 갖는 물질을 새로운 종류의 감광제로 사용하는 시도가 있다. 이는 자외선 부터 가시광선 영역까지 보다 넓은 범위의 파장을 활용할 수 있다는 이점 때문이다[38-41]. 대표적인 예로 TiO₂와 graphitic carbon nitride (g-C₃N₄)가 있다. 예추석(anatase) 결정구조를 갖는 TiO₂는 자외선을 흡수하여 촉매작용으로 활성산소를 발생시킨다. 기존에 사용되고 있 는 유기 감광제에 비해, TiO₂는 보다 오랜 시간 체내에 머물 수 있으 며, 빛을 조사하지 않을 경우 안정하며 독성이 없어 높은 생체적합성 을 보인다. Tm³⁺가 도핑된 업컨버전 나노입자는 푸른 빛뿐만 아니라 자외선 영역의 빛도 방출하기 때문에 TiO₂와 조합하여 광역학치료에 적용되는 연구가 진행되고 있다. 실험에 사용된 980 nm와 365 nm 광 원 자체에 의한 세포 독성은 나타나지 않았고, 합성한 입자를 세포에 배양시킨 경우 두 개의 광원 모두에서 광역학치료 효과가 나타났다. 동물실험에서도 두 개의 광원에서 모두 종양성장 억제효과가 나타났 다. 하지만 자외선 광원에 비해 근적외선을 광원으로 사용한 경우가 보다 효과적인 치료효과를 보였는데 이는 근적외선의 우수한 조직내 투과성에 따른 결과로 볼 수 있다[42]. Tang 그룹은 업컨버전 나노입자 와 TiO₂를 코어-쉘 구조로 합성하여 광역학치료에 적용하였다[43]. 코 어-쉘 구조는 코어가 되는 업컨버전 나노입자 표면의 올레산과 같은 리 간드(ligand)를 제거한 후, tetrabutyl titanate (TBOT)를 첨가하여 교반하 는 방법을 통해 손쉽게 합성할 수 있다. 이렇게 합성된 UCNP@TiO₂는 표면에 아미노기(NH₂)를 가지고 있으며 이를 TPP와 결합시켜 미토콘 드리아를 표적으로 하는 나노감광제(nanophotosensitizer)를 합성할 수 있다. 유방암세포(MCF-7)를 이용하여 진행한 세포실험에서, 980 nm 레이저를 90 s 이상 조사하였을 때 세포생존율은 10% 미만으로 떨어 지는 것이 관찰되었다. 또한 2주간의 동물실험을 통해 미토콘드리아 를 표적으로 할 수 있는 TPP로 개질한 나노 감광제가 훨씬 더 우수한 광역학치료 효과를 보이는 것이 확인되었다(Figure 5b).

TiO₂의 경우, 자외선 영역의 에너지를 주로 흡수하기 때문에 자외 선뿐만 아니라 가시광선 영역까지 흡수가 가능한 g-C₃N₄가 대체 감광 물질로 주목을 받고 있다. g-C₃N₄는 금속이 없는 반도체 물질로 높은 열적 안정성과 화학적 안정성을 가지고 있으며 좋은 생체적합성, 비 독성 및 높은 양자 수율(quantum yield) 등 광역학치료에 적용 가능한 많은 이점을 갖고 있다[44-47]. TiO₂처럼 g-C₃N₄도 광원에 의한 생체 내 낮은 투과율과 광독성의 가능성이 있어 생체의학에 바로 적용하는 데 어려움이 있다[48-50]. 이러한 문제점을 극복하기 위해 근적외선 영 역을 이용하여 가시광선과 자외선 영역의 빛을 발광할 수 있는 업컨버 전 나노입자와 g-C₃N₄를 결합하는 연구가 보고된 바 있다. Yang 그룹 에서는 코어-쉘 구조를 갖는 업컨버전 나노입자에 실리카 코팅을 한 후 이를 주형으로 이용하여 UCNP@g-C₃N₄ 나노입자를 합성하였다[51]. 보다 많은 양의 활성산소를 생성하기 위해 감광제로 Au₂₅(MHA)18-나노 클러스터를 정전기적 인력을 통해 합성한 입자 표면에 추가하였고 입 자 안정화를 위해 PEG로 표면처리를 하였다. 합성한 물질은 세포실 험을 통해 800 μg/mL까지 독성이 크게 나타나지 않는 결과를 보였으 며, 이는 높은 생체적합성을 갖고 있음을 의미한다. 세포실험에서 UCNP@g-C₃N₄-PEG와 UCNP@g-C₃N₄-Au₂₅-PEG를 비교해볼 때, 각 각의 세포생존율은 Au₂₅가 없는 입자에서 약 70%이며 Au₂₅를 추가로 도입한 입자는 약 20%로 두 가지의 감광제를 도입한 경우가 보다 높 은 치료효과를 나타내는 것을 확인했다. 이후 2주간의 동물실험을 통 해 UCNP@g-C₃N₄-Au₂₅-PEG가 종양의 성장을 가장 잘 억제하는 것으 로 나타났으며, 이를 통해 표면을 g-C₃N₄로 코팅하는 것이 보다 높은 효율을 나타냄을 알 수 있다. Lin 그룹에서는 UCNP@g-C₃N₄-PEG의 코어-쉘 구조를 합성하였는데, 업컨버전 나노입자에 Nd³⁺를 도입하여 808 nm 파장의 빛을 흡수할 수 있도록 하였으며 이를 통해 생체 내에 서 광원에 의한 독성을 보다 감소시킬 수 있었다[52]. 합성한 물질을 적용한 in vitro 실험에서 g-C₃N₄쉘 구조를 갖는 물질이 85% 이상의 암세포를 광역학치료를 통해 제거하여 쉘이 없는 경우보다 높은 치료 효과를 보였다(Figure 5c).

2.2. 다른 치료방법과의 결합을 통한 효과적인 암의 치료

암의 치료방법에는 광역학치료 이외에도 일반적으로 쓰이는 화학 요법이 있지만 심각한 부작용과 낮은 약물 전달 효율로 인한 한계가 있다. 따라서 화학요법의 단점을 보완하기 위해 나노물질 기반의 약 물 전달 체계와 화학요법을 결합하는 연구가 진행되고 있다. 일반적 인 약물 전달(drug delivery)은 낮은 용해도와 안정성의 한계, 선택성 결여 등의 연쇄적인 문제로 인해 잘 이루어지지 않았다[53,54]. 이러한 문제점을 해결하기 위해 리포솜[55], 고분자[56], 덴드리머[57], 나노캡 슐[58] 그리고 무기 나노입자[59] 등을 포함한 여러 가지의 나노 운반 체(nanocarrier)가 약물의 이동을 제어할 수 있도록 개발되어 왔다.

그중 무기물인 다공성 실리카(mesoporous silica) 나노입자는 세포 독성이 없고 뛰어난 안정성, 넓은 표면적과 빈 공간을 갖기 때문에 약 물 담지 및 방출(drug release)의 제어에 탁월한 특성을 갖는다[35,60]. 특히 속이 빈 다공성 실리카 나노구체(hollow mesoporous silica nanospheres) 는 중심의 빈 공간이 약물을 저장할 더 많은 공간을 제공하기 때문에 기존의 다공성 실리카 나노 입자보다 우수한 약물 전달 성능 을 갖는다[61]. Hu 그룹은 속이 빈 다공성의 나노 실리카 쉘을 가진 HmSiO₂-FA-CuS-PEG/DOX를 합성하여 49.3 wt%의 뛰어난 독소루비 신(doxorubicin, DOX) 항암제의 담지용량을 나타내며 광열 치료와 화 학 요법을 결합시켜 치료의 효율을 향상시켰다[62]. HmSiO₂-FACuS- PEG/DOX와 같이, 최근에는 두 가지 또는 여러 가지 치료법을 결합하는 접근방법이 암의 치료에 대해 향상된 효과를 보이고 있으며 약물의 부작용과 약물에 대한 저항을 감소시키는 뛰어난 이점으로 인 해 각광받고 있다. 광역학치료는 감광제를 기반으로 활성산소를 생성 하며 국부적이고 독성이 적은 치료방법이기 때문에, 화학요법과 결합 했을 때 상승효과를 기대하며, 암의 치료에 있어 아주 효율적인 방법 이 될 수 있다.

Chang 그룹은 DOX가 담지된 UCNP/ZnPc@BSA-PCL 나노입자를 합성해서 광역학치료와 화학요법의 결합 효과를 보였다[63]. 업컨버 전 나노입자에 양쪽 친매성(amphiphilic) 단백질 중합체인 bovine serum albumin-poly(ε-caprolactone)(BSA-PCL)로 코팅하고 나노입자와 중합체 사이에 감광제로 ZnPc와 항암 약물로 DOX를 부가하여 합성 했다. 합성된 물질은 활성산소가 잘 생성됨을 확인하였고(Figure 6a), 암실 조건에서 세포 독성이 없음을 확인하였다(Figure 6b). 동물실험 에 적용하여 980 nm 파장에서 암세포를 처리하는 효율을 비교했을 때, UCNP/ZnPc@BSA-PCL을 이용한 광역학치료와 DOX@BSA-PCL 을 이용한 화학요법은 각각 37.6, 37.9%로 비슷한 결과가 나왔으나 광역학치료와 화학요법을 같이 사용한 경우에는 72.4%의 우수한 결 과가 나왔다. 광역학치료와 화학요법을 결합시킨 방법이 암의 치료에 대해 약 37%의 치료효율을 72%로 크게 상승시켰기 때문에, 다른 치 료방법과의 결합 또한 암치료 효과에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 예상된다.

Lin 그룹에서는 광역학치료와 광열치료, 화학요법 세 가지의 치료 방법을 모두 결합한 코어-쉘 구조의 Y₂O₃ : Yb,Er@Y₂O₃ : Yb@mSiO₂- Au₂₅-P(NIPAm-MAA)(YSAP)를 합성했다[64]. 내부에 코팅된 불활성 의 쉘(Y₂O₃)은 발광의 세기와 형광 공명 에너지 전이를 더 좋게 하고, 외부의 다공성 실리카 쉘은 감광제인 Au₂₅(SR)₁₈ 클러스터를 결합 및 잘 분산시켜서 감광제가 에너지를 받아 역학치료와 광열치료를 할 수 있게 유도한다(Figure 7a). 또한 실리카 쉘은 더 많은 약물 입자를 저 장 및 흡착하고 약물의 방출을 조절하는 역할을 한다. 간암세포인 H₂2를 이용한 동물실험에서 종양의 크기를 6-8 mm까지 성장시키고 1주일이 경과한 뒤, 어떤 치료하지 않은 쥐의 종양 크기는 28.6 mm로 매우 증가하지만 YSAP-DOX를 주입한 경우 DOX 약물의 영향으로 종양의 크기는 18.0 mm로 성장이 억제되었다(Figure 7b). YSAP를 주 입 후 레이저를 조사한 경우, 광역학치료 효과에 의해 종양의 크기는 16.0 mm로 성장이 억제되었다. 그리고 YSAP-DOX를 주입하고 레이 저를 함께 조사한 경우 종양은 6.7 mm로 다른 경우보다 가장 효과적 으로 종양의 성장이 억제되었다. 결론적으로 화학요법과 광역학치료, 광열치료의 결합은 종양의 성장을 억제하는 효과가 훨씬 크고, 이에 따라 국부적으로 종양을 제거할 수 있으며, 다기능 나노 플랫폼이 항 암 치료에 효율적으로 적용 가능함을 보여준다고 할 수 있다.

3. 결 론

본 총설에서는 업컨버전 나노입자를 이용하여 신체 내에서 국부적 인 암의 치료가 가능한 광역학 치료의 효과를 증대시키는 방법으로 다양한 감광제와의 결합 및 다른 치료법과의 결합 등의 방법에 대해 기술하였다. 업컨버전 나노입자의 표면에 감광제를 도입하여 근적외 선을 이용한 광역학치료를 가능하게 하며, 활성산소 생성효율을 높이 기 위해 두 가지의 감광제를 함께 사용하는 접근방법도 제시되었다. 유기 감광제 이외에도 광촉매 특성을 갖는 반도체 물질이 새로운 감 광제로 연구가 되고 있으며, 980 nm 광원의 과열효과를 줄이기 위해 Nd³⁺를 증감제로 사용하여 800 nm대의 광원을 사용하는 연구도 활발 히 진행되고 있다. 또한 치료효과를 더욱 향상시키기 위해 광역학치 료와 기존의 화학요법을 동시에 이용하기 위해 나노입자에 다공성 실 리카를 코팅하고 약물을 담지하여 각 치료법의 단점을 보완하는 연구 도 진행된 바 있다. 더 나아가 광역학치료와 광열치료 및 화학요법을 함께 결합하여 각 치료법의 문제점을 보완하고 치료의 효율을 상당히 끌어올릴 수 있다는 점도 실험을 통해 증명되었다. 이러한 시도는 앞 으로 다가올 나노의학의 시대에 암과 같은 난치성 질환 치료의 돌파 구를 열어줄 것으로 기대되며 인류의 건강뿐만 아니라 복지 시스템까 지 향상시킬 수 있을 것이다.

감 사

이 성과는 2016년도 정부(미래창조과학부)의 재원으로 한국연구재 단의 지원을 받아 수행된 연구임(No. 2016R1A4A1012224).

Figures

Figure 1..Schematic illustration of nanotheranostics[3]. Reprinted with permission from ref.[3].

Figure 2..(a) Mechanism of photodynamic therapy[10]. (b) Principal mechanisms for upconversion luminescence[11]. (c) Near-infrared (NIR) light has the best penetration depth through soft-tissue[14]. Reprinted with permission from refs.[10,11,14].

Figure 3..(a) Fluorescence images of live cells (red) and dead cell (green) staining after PDT treatment[21]. (b) Schematic illustration of synthesis of KillerRed-UCNPs and their application in PDT[26]. Reprinted with permission from refs.[21,26].

Figure 4..(a) Illustration of UCNPs@mesoporous silica co-loaded with ZnPc and MC540 photosensitizers for PDT. (b) Cell viability data after PDT treatment[27]. (c) Schematic illustration of synthetic step of 808 nm-activable UCNPs with RB[31]. Reprinted with permission from refs.[27,31].

Figure 5..(a) Schematic illustration of the synthesis of UCNPs@SiO₂(RB) and their bioconjugation with antibodies[37]. (b) Cell viability of MCF-7 cells incubated with UCNPs@TiO₂ under 980 nm laser irradiation[43]. (c) Schematic illustration of the UCNPs@g-C₃N₄ and their PDT mechanism [52]. Reprinted with permission from refs.[37,43,52].

Figure 6..(a) Production of singlet oxygen of UCNP-based nanocarriers displayed as the decay of ABDA fluorescence. (b) Cell viability test of different kinds of UCNP-based nanocarriers. (c) Therapeutic effect of different samples on HeLa cells by the standard MTT assay[63]. Reprinted with permission from ref.[63].

Figure 7..(a) Infrared thermal images of a tumor-bearing mouse after injection of the synthesized YSAP samples under the 980 nm irradiation. (b) Change of H₂2 tumor size after different treatment[64]. Reprinted with permission from ref.[64].

Tables

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